Dépendance au cannabis: de futurs médicaments ?

Il n'existe actuellement pas de traitement pharmacologique de la dépendance au cannabis alors que c'est la drogue la plus consommée au monde et que des utilisateurs ont des symptômes de manque pendant le sevrage. Différentes approches sont néanmoins prometteuses.

Dépendance au cannabis et besoin de médicaments

Environ 1 consommateur sur 10 va devenir dépendant au cannabis au cours de sa vie. (1) La dépendance cannabique est fréquemment associée à des comorbidités psychiatriques : troubles anxieux, troubles de l’humeur, troubles de la personnalité. D'où l'importance d'avoir des traitements de substitution disponibles.  En outre, chez les personnes les plus sévèrement dépendantes au cannabis, on constate les symptômes suivants lors d'un sevrage: troubles du sommeil, irritabilité, manque intense.  Là-encore, on ne dispose pas de traitement médicamenteux spécifique du sevrage du cannabis.

On connait mieux aujourd'hui les mécanismes de dépendance au cannabis, ce qui permet d'envisager des traitements de la dépendance.  Deux types de récepteurs cannabinoïdes ont été découverts: CB1 et CB2. Le récepteur CB1 est localisé dans le cerveau alors que les récepteurs CB2 sont localisés surtout à la périphérie, même si on les trouve également au niveau cérébral. Il est possible que le blocage des effets du cannabis passe par le blocage des récepteurs CB1 et CB2. On sait que la dépendance aux drogues résulte notamment d'un dysfonctionnement des systèmes neuronaux de récompense. Il apparaît qu'en particulier la dopamine est un neurotransmetteur central dans l'apparition et le maintien de la dépendance. On sait aussi que le cannabis stimule les systèmes opioïdes endogènes, tout comme le tabac: l'administration de THC augmente de manière significative les taux de dopamine. Cependant, il est très possible qu'une modulation de plusieurs neurotransmetteurs sous-tende les phénomènes de dépendance aux drogues.

De futurs traitements médicamenteux ?

Différents traitements médicamenteux de la dépendance au cannabis ont fait l'objet de tests chez l'animal ou d'études cliniques de petite ampleur chez l'homme. Les recherches en cours évaluent trois grandes stratégies de traitements: la substitution par des agonistes cannabinoïdes, les antagonistes qui modulent de façon directe ou indirecte la transmission dopaminergique cérébrale, la modulation des autres systèmes de neurotransmetteurs.

Une  approche consiste en une substitution à tolérance croisée des agonistes (récepteur cannabinoïde CB1) pour supprimer les syndromes de sevrage (comme on utilise un opiacé pour réduire les effets du sevrage de l'héroïne).- Cette approche peut être réalisée en utilisant du THC synthétique (dronabinol) qui est légalement commercialisé dans de nombreux pays, y compris aux États-Unis (Marinol ®), comme un médicament oral pour stimuler l'appétit et réduire les nausées et vomissements dus à la chimiothérapie. - Le dronabinol a montré son efficacité dans plusieurs études de laboratoire chez l'homme avec des doses allant jusqu'à 30 mg trois fois par jour, avec des effets secondaires minimes. (2) Un essai clinique contrôlé du dronabinol (20 mg), n'a pas montré son efficacité pour réduire la consommation de cannabis, mais a réduit significativement les symptômes de sevrage de cannabis. (3) Des études chez l'animal ont montré que le palmitoyléthanolamide (PEA), un amide d'acide gras, exerçait un effet direct ou indirect sur les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, ce qui suggère une certaine similitude pharmacodynamique avec le D9- tétrahydrocannabinol, principal composé psychoactif du cannabis (4). Il agit également comme un agoniste du récepteur TRPV1. On pense donc que le PEA aurait des effets anti-manque chez les patients dépendants au cannabis, serait efficace dans le traitement des symptômes de sevrage, entraînerait une baisse de la consommation de cannabis et serait efficace dans la prévention de la neurotoxicité et les troubles neuro-psychiatriques induits par le cannabis.

Les antagonistes des récepteurs cannabinoïdes CB1 (comme le Rimonabant) pourraient aussi être utiles dans le traitement de la dépendance au cannabis. Des expériences chez l'animal  ont montré que le blocage des CB1 affectait les réponses induites par le THC. (5)

Deux petites études cliniques ont évalué l'effet du lithium, un stabilisateur de l'humeur, qui intervient sur les neurotransmetteurs. Dans la première étude, le lithium (600 à 900 mg / jour pendant 6 jours) a réduit les symptômes de sevrage chez 4 des 9 participants, bien que l'un des 4 ait continué à fumer du cannabis. L'abstinence n'a pas été vérifiée chez les 8 autres participants. (6) Dans la seconde étude, le lithium (500 mg 2 × / jour pendant 7 jours) a été donné à 20 patients dépendants au cannabis hospitalisés en cure de désintoxication  Douze patients ont terminé le programme de désintoxication de 7 jours. 90 jours de suivi, les participants ont déclaré être abstinent pendant 88% des jours, avec 64% d'abstinence au jour 10, 65% au jour 24, et 41% au jour 90. Cinq participants ont rapporté etre continuellement abstinents avec des tests d'urine au cannabis négatifs. (7) Ces résultats suggérant un possible effet thérapeutique persistant du lithium donné pendant la période de sevrage au cannabis. Des travaux récents sur des singes et des rats ont montré que le fait de booster la production d'acide kynurétique - qui contrôle le niveau de dopamine-dans le cerveau retardait les effets du THC et réduisait les effets de l'addiction au cannabis. L'acide kynurétique bloquerait les récepteurs du cerveau qui augmentent la sensation de bien-être apportée par la dopamine. (8)

Une autre stratégie consiste à moduler d'autres systèmes de neurotransmetteurs pour réduire les effets de manque. Cette stratégie a été mise en œuvre en utilisant une variété de médicaments approuvés pour d'autres troubles psychiatriques, avec des résultats mitigés: l'entacapone , le N -acétylcystéine (NAC) , le Buspirone, l'Atomoxétine, le Divalproex.... (9) Une dose unique de l'anti-dépresseur  néfazodone (450 mg / jour) a diminué certains, mais pas la majorité, des symptômes de sevrage du cannabis. (10) - La combinaison de lofexidine (2,4 mg / jour), un agoniste du récepteur alpha-2 adrénergique utilisé pour traiter le sevrage des opiacés et du THC (60 mg / jour) a produit plus d'amélioration sur 3 jours qu'aucun autre médicament. (11) Par contre, des études ont trouvé que l'anti-convulsant et le stabilisateur d'humeur divalproex (1500 mg / jour pendant 29 jours) et le bupropion anti-dépresseur (300 mg / jour pendant 17 jours) ont empiré certains symptômes de sevrage au lieu de les améliorer et n'avait pas d'effets positifs. (12)

Et les traitements non médicamenteux ?

Des stratégies psychothérapeutiques utilisées pour traiter d'autres dépendances peuvent être efficaces pour  la dépendance au cannabis. Une récente méta-analyse a trouvé que les traitements pour la dépendance au cannabis avaient des effets plus vastes que les autres traitements pour d'autres dépendances. (13) Les thérapies combinées se sont montrées plus efficaces, en particulier celles qui commencent par une prise en charge sur la motivation, utilisant l'incitation pour améliorer l'engagement de changer.

Il reste à valider toutes ces approches avec des essais cliniques, avec l’espoir que bientôt des médicaments permettant de vaincre la dépendance au cannabis seront disponibles.

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Références

(1) Agosti, V., Nunes, E., Levin, F., 2002. Rates of psychiatric comorbidity among U.S. residents with lifetime cannabis dependence. Am. J. Drug Alcohol Abuse 28,643–652.Arendt, M., Munk-

(2) Levin FR, Kleber HD. Use of dronabinol for cannabis dependence: two case reports and review. Am J Addict. 2008;17(2):161–164

(3) Levin FR, et al. Dronabinol for the treatment of cannabis dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Drug Alcohol Depend. 116(1–3):142–150

(4) Costa B, Comelli F, Bettoni I, Colleoni M, Giagnoni G. The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB(1), TRPV1 and PPARgamma receptors and neurotrophic factors. Pain 2008;139:541–50.

(5) Jarbe TU, Lamb RJ, Lin S, Makriyannis A. (R)-methanandamide and Delta 9-THC as discriminative stimuli in rats: tests with the cannabinoid antagonist SR-141716 and the endogenous ligand anandamide . Psychopharmacology (Berl) 2001;156:369–80

(6) Bowen R, et al. Lithium and marijuana withdrawal. Can J Psychiatry. 2005;50(4):240–241.

(7) Winstock AR, Lea T, Copeland J. Lithium carbonate in the management of cannabis withdrawal in humans: an open-label study. J Psychopharmacol. 2009;23(1):84–93

(8) Zuzana Justinova, Paola Mascia, Hui-Qiu Wu, Maria E Secci, Godfrey H Redhi, Leigh V Panlilio, Maria Scherma, Chanel Barnes, Alexandra Parashos, Tamara Zara, Walter Fratta, Marcello Solinas, Marco Pistis, Jack Bergman, Brian D Kangas, Sergi Ferr, Gianluigi Tanda, Robert Schwarcz, Steven R Goldberg, Reducing cannabinoid abuse and preventing relapse by enhancing endogenous brain levels of kynurenic acid (Nature Neuroscience) Monday October 14th 2013

(9) Itai Danovitch, and David A. Gorelick, , State of the Art Treatments for Cannabis Dependence, Psychiatr Clin North Am. 2012 June; 35(2): 309–326.

(10) Haney M, et al. Nefazodone decreases anxiety during marijuana withdrawal in humans. Psychopharmacology (Berl) 2003;165(2):157–165

(11) Haney M, et al. Effects of THC and lofexidine in a human laboratory model of marijuana withdrawal and relapse. Psychopharmacology (Berl) 2008;197(1):157–168

(12) Haney M, et al. Marijuana withdrawal in humans: effects of oral THC or divalproex. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1):158–170

(13) Dutra L, et al. A meta-analytic review of psychosocial interventions for substance use disorders. Am J Psychiatry. 2008;165(2):179–187.

Autres sources :

  • M. Coppola, R. Mondola, Palmitoylethanolamide: From endogenous cannabimimetic substance to innovative medicine for the treatment of cannabis dependence, Medical Hypotheses, Volume 81, Issue 4 , Pages 619-622, October 2013
  • Peggy van der Pola, Nienke Liebregtsb, Ron de Graafa, Dirk J. Korfb, Wim van den Brinkc, Margriet van Laara, Facilitators and barriers in treatment seeking for cannabis dependence, Drug Alcohol Depend. 2013 Aug 26
  • Jason P. Connor, Matthew J. Gullo, Gary Chan, Ross McD. Young, Wayne D. Hall, and Gerald F. X. Feeney, Polysubstance Use in Cannabis Users Referred for Treatment: Drug Use Profiles, Psychiatric Comorbidity and Cannabis-Related Beliefs, Front Psychiatry. 2013; 4: 79.
  • E. Chauchard., A. Septfons, H. Chabrol, Motivations for cannabis cessation, coping and adaptationstrategies, and perceived benefits: Impact on cannabis userelapse and abstinence, Encephale. 2013 Aug 5.
  • Alain Dervaux, Xavier Laqueille, Cannabis : usage et dépendance, Addictions,  Volume 41, Issue 12, Part 1, December 2012, Pages 1233–1240
  • Bernard Le Foll,1 Zuzana Justinova Gianlugi Tanda, et Steven R. Goldberg, Quels futurs traitements pour la dépendance au tabac et au cannabis ? Bull Acad Natl Med. 2008 janvier; 192(1): 45–57.
  • Boyd Susan J.,Tashkin Donald P. Huestis Marilyn A., Heishman Stephen J., Dermand John C., Simmons Michael S, Gorelick David A. Strategies for quitting among non-treatment-seeking marijuana smokers, Alcoologie et addictologie,2004, vol. 26, no4, pp. 323-326

 

Auteur : Anne-Sophie Glover-Bondeau / octobre 2013

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