Les chemins cérébraux du cannabis

Si le cannabis influence autant l’activité mentale c’est qu’il interfère directement avec des molécules produites au besoin par l’organisme et qui constituent le système endocannabinoïde. Découvert depuis seulement une trentaine d’années, on sait aujourd’hui que ce système entre en jeu dans la régulation d’une multitude de fonctions cérébrales qui vont de la mémoire et l’apprentissage jusqu’au contrôle de la motricité, en passant par la perception de l’anxiété et de la peur.

Ganzi-gun-nu ou « plante qui amène l’esprit ailleurs » était le nom donné au cannabis par les Assyriens au sixième siècle av. J.-C. Connu depuis plus de cinq mille ans, son utilisation était répandue chez beaucoup de populations dans le monde pour des fins shamaniques et pour ses propriétés curatives.

Bien que ses effets psychoactifs - états altérés de conscience, visions, sensations de bonheur, excitation, dépaysement, hallucinations - soient expérimentés depuis l’antiquité, ce n’est que tout récemment que ses modalités d’action au niveau cérébral ont été étudiées et éclaircies (1).

Dans un premier temps on a extrait et examiné les composés présents dans le cannabis, pour découvrir ceux qui sont responsables de l’effet psychotrope de la plante. Parmi les 421 constituants du cannabis, le delta_9-tetrahydrocannabinol (THC), identifié en 1960, a eu le plus de succès ayant montré un pouvoir psychoactif (2).

La découverte du delta_9-tetrahydrocannabinol (THC) : premier pas dans la compréhension de l’effet psychoactif du cannabis

Le THC est une résine collante insoluble dans l’eau. La façon la plus efficace de l’absorber est de le fumer ou de l’avaler. Sa teneur dans le cannabis diffère beaucoup d’une espèce à l’autre, ainsi que dans les différentes préparations de la drogue. Par exemple, si le chanvre industriel en contient seulement 0.3%, il existe à présent des variétés produites, essentiellement pour une utilisation illégale, qui en présentent jusqu’à 25% (1).

Peu après l’avoir identifié, le THC a été fabriqué artificiellement. Depuis, les recherches sur la molécule se sont multipliées. D’autant plus, que même après avoir découvert, identifié et étudié les autres 80 composés propres du cannabis, le THC est resté le constituant connu qui comporte le plus grand pouvoir psychoactif (1).

Pour mieux comprendre son mode d’action au niveau cérébral les chercheurs ont aussi réalisé des composés capables d’avoir un effet similaire, voire encore plus puissant. Ont été ainsi élaborées une multitude de molécules homologues au THC qu’on appelle les cannabinoïdes synthétiques en opposition aux phytocannabinoïdes contenus naturellement dans la plante (2).

Les récepteurs CB1 et CB2, comme des « antennes » spécialisées, captent et transmettent les informations portées par les cannabinoïdes

De fil en aiguille, en ayant toute une panoplie de différents outils moléculaires, on a pu identifier deux récepteurs responsables de la transmission du signal du cannabis, appelés cannabinoïde type 1 (CB1) et cannabinoïde type 2 (CB2) d’après l’ordre de leur découverte (1).

Les récepteurs CB1 sont semblables à des « antennes » spécialisées présentes sur certains neurones, les cellules fonctionnelles du système nerveux. Ces capteurs reçoivent les informations portées par les molécules du type cannabinoïdes, les signalent aux neurones et ces derniers réagissent en conséquence (3).

Le récepteur CB1 est largement répandu dans les zones du cerveau qui contrôlent l’apprentissage, la mémoire, la motricité et la peur

La plupart des altérations mentales causées par le cannabis semblent être provoquées par la capacité du THC d’activer d’une façon non modulable les récepteurs CB1. Très répandus dans différentes parties du cerveau, ces derniers sont particulièrement abondants au niveau du cortex cérébral et de l’hippocampe, ce qui explique pourquoi les fumeurs de cannabis peuvent ressentir une diminution dans leur capacité d’apprendre et de mémoriser (4).

La réduction des capacités motrices semblent être dues, par contre, à la présence des CB1 respectivement dans le cervelet et dans les ganglions basaux, deux parties du cerveau qui contrôlent entre autre l’équilibre et la coordination des mouvements
(4).

Mais ce n’est pas tout. Il y a deux autres régions du cerveau qui présentent un haut taux de récepteurs CB1 : l’amygdale et la substance grise périaqueducale. La première est considérée le poste de contrôle des émotions, alors que la deuxième joue un rôle fondamental dans la perception de la douleur. Il semble que le THC en activant les récepteurs CB1 dans ces deux zones du cerveau exerce un contrôle sur les émotions de peur ainsi qu’une action analgésique (4).

L’activation du récepteur CB2 peut avoir un effet anxiolytique

Cependant, dans le contrôle de la peur et de l’anxiété l’activation des récepteurs CB2 peut aussi rentrer en jeu. Initialement décrits pour leur rôle régulateur dans le système immunitaire, on sait aujourd’hui que ces récepteurs se trouvent pareillement dans le cerveau, en particulier sur les cellules de la microglie, qui sont spécialisées dans la protection du système nerveux centrale (1).

Leur présence, en plus petite quantité, a été détectée sur certains neurones impliqués dans la dépression, l’anxiété et la schizophrénie. Il est intéressant de remarquer que les récepteurs CB2 représentent des « antennes » différentes des récepteurs CB1 car une fois activés ils transmettent aux cellules des messages distincts, voire opposés de ces derniers (2).

Il parait que les récepteurs CB2, en plus de balancer l’action des CB1 dans le contrôle de la peur et de la dépression, sont aussi impliqués dans le contrôle des maladies neurodégénératives, et dans certains désordres physichiatriques (5).

Une des molécules extraite du cannabis qui a une prédilection pour les récepteurs CB2 est le cannabidiol. Ce dernier peut aussi activer les récepteurs CB1 mais d’une façon contraire au THC (on dit qu’il est un antagoniste des récepteurs CB1 alors que le THC est un agoniste). De cette façon, le cannabidiol engendre un effet calmant et anxiolytique, contraire à celui provoqué par le THC (5).

Le cannabidiol : l’autre face du cannabis

Ce composant du cannabis a été isolé en 1930 et sa structure a été déterminée en 1960, comme le THC. Par contre, comme il ne montrait pas d’effets psychoactifs, il a suscité de l’intérêt que tardivement, pendant les deux dernières décennies, après la découverte de ses effets exploitables au niveau pharmacologiques (5).

Dans les premiers essais cliniques, le cannabidiol s’est montré extrêmement sûr et efficace dans le traitement de l’anxiété, des psychoses et des troubles du mouvement. En outre, les phases d’études pré-cliniques ont montré qu’il peut être utilisé pour le traitement du diabète, des ischémies et des cancers. En général, il a montré avoir un fort pouvoir anit-inflammatoire ainsi que la capacité de freiner certains effets néfastes engendrés par le THC comme la diminution de la mémoire (5).

A la découverte du système endocannabinoïde et de son importance dans le cerveau

Mais pourquoi le THC, le cannabidiol et les autres cannabinoïdes utilisent-ils les récepteurs CB1 et CB2 pour transmettre des informations? En absence de cannabinoïdes provenant de la plante, à quoi servent ces « antennes » spécialisées présentes sur les neurones, les cellules de la microglie ainsi que sur un grand nombre d’autres types cellulaires?

La réponse la plus probable est que ces deux types de récepteurs soient la cible de molécules naturellement produites par notre corps. Et, en effet, ces composants existent bel et bien.

Pour l’instant les chercheurs en ont découvert deux qui sont d’un intérêt majeur: la « molécule de la joie suprême » (ou anandamide) et le 2-arachidonoyl glycerol (ou 2-AG), auxquelles ils ont donné le nom général d’endocannabinoïdes, c'est-à-dire des cannabinoïdes internes, fabriqués directement par l’organisme (1).

D’autres molécules qui jouent un rôle primordial dans la relation entre les endocannabinoïdes et les récepteurs ont en suite été mises en évidence. Il s’agit essentiellement d’enzymes, une sorte de machines cellulaires hautement spécialisées, et de transporteurs, qui comme des tunnels sélectifs laissent rentrer dans les cellules seulement certaines substances. L’ensemble de toutes ces molécules porte le nom de « système endocannabinoïde » (3).

Même si tous les mécanismes ne sont pas complètement élucidés, on sait à présent que le système endocannabinoïde est impliqué dans une panoplie de phénomènes cérébraux,  physiologiques et pathologiques à la fois (5).

Par exemple, le système endocannabinoïde joue un rôle très important dans la neuroprotecion soit dans le cas de traumatismes aigus, des ictus et de l’épilepsie, soit dans des maladies chroniques neuro-dégénératives comme les maladies de Parkinson, de Huntington, la sclérose en plaque et Alzheimer (6).

Mais la liste continue : les cannabinoïdes endogènes peuvent réguler les états d’anxiété et dépression, le développement cérébral, l’apprentissage et la mémoire, le contrôle de l’appétit ainsi que le contrôle de l’accoutumance (6).

Les cannabinoïdes empruntent les mêmes voies cérébrales que les endocannabinoïdes, mais avec des modalités différentes

Vus tous les effets du cannabis sur le système nerveux, la multitude des événements dans lesquels est impliqué le système endocannabinoïde n’a étonné que partiellement les chercheurs (6).

Les voies cérébrales étant les mêmes, on pouvait s’attendre à ce que les deux interviennent dans le contrôle des mêmes mécanismes cérébraux. Ceci dit, il est important de remarquer que les modalités d’action restent néanmoins très différentes (1).

Parfois c’est juste une question de temps. Par exemple, alors que l’anandamide et le 2-AG sont presque immédiatement enlevées de l’espace entre les neurones, le THC peut y rester plusieurs heures en causant un déséquilibre de tout le système endocannabinoïde (1).

La pharmacologie du système endocannabinoïde : une histoire à suivre

Les voies empruntées et activées par les cannabinoïdes sont donc Impliquées dans une multitude de fonctions cérébrales parfois opposées et, certainement, finement régulées. Il est donc complexe et délicat de mettre au point des molécules avec un pouvoir thérapeutique  complètement exempt d’effets collatéraux (1).

Toutefois, la recherche continue de se multiplier à vue d’œil. Il suffit de considérer que chaque année depuis 1970 il y a environ 300 articles publiés sur le cannabis. Et le nombre ne fait qu’augmenter en ayant atteint en 2004 le chiffre de 5900 publications concernant l’application thérapeutique des cannabinoïdes synthétiques dans l’atténuation de la douleur, de la nausée, de la sclérose en plaque et du diabete (6).

L‘exploitation pharmacologique du système endocannabinoïde, commencée il y a plus de 5000 ans, est donc bien loin d’être arrivée au but et risque de nous réserver encore des surprises (5).

Références

  1. The Endocannabinoid System and the Brain. Mechoulam R, Parker LA. Annu Rev Psychol. 2012 Jul 12.
  2. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Izzo A, Borrelli F, Capasso R, Di Marzo V and Mechoulam R. Trends in Pharmacological Sciences. 2009. 30:515-27.
  3. Cannabis and the brain. Iversen L. Brain. 2003. 126:1252-70
  4. Cannabinoids and anxiety. Moreira FA, Wotjak CT. Curr Top Behav Neurosci. 2010. 2:429-50.
  5. Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system? Pachera P and Mechoulamb R. Prog Lipid Res. 2011.50:193–211
  6. The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy. Pacher P., Bátkai S., Kunos G. Pharmacological Reviews. 2006. 58: 389-462

Auteur: Lia Rosso / octobre 2012

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